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前言
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科研进展
- 2023年3月31日【蛋白质-蛋白质相互作用】J. Med. Chem. | 超越二元:使用多片段动力学目标引导合成方法快速识别蛋白质-蛋白质相互作用调节剂
- 2023年3月30日【SARS-CoV-2】J. Agric. Food Chem. | 两种白藜芦醇低聚物抑制组织蛋白酶L活性抑制SARS-CoV-2进入
- 2023年3月29日【图卷积网络】J. Chem. Inf. Model. | 通过多层图卷积网络同时预测复合物蛋白质和肽侧的相互作用位点
- 2023年3月29日【蛋白质配体】J. Chem. Inf. Model. | HAC-Net:一种基于注意力的混合卷积神经网络，用于高精度蛋白质配体结合亲和力预测
- 2023年3月29日【分子动力学模拟】J. Chem. Inf. Model. | RNA结构对离子条件的敏感性通过常见正则RNA双工的分子动力学模拟探测
- 2023年3月28日【药物设计】J. Chem. Inf. Model. | Matcher：一个将大型结构/属性数据集转化为药物设计洞察力的开源应用程序
- 2023年3月28日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 从元动力学和机器学习分析阿片类药物的结构-动力学关系
具体信息：
1.【蛋白质-蛋白质相互作用】
动态目标引导合成(KTGS)是一种强大的筛选方法，能够识别生物分子的小分子调节剂。虽然出现了许多KTGS变体，但大多数示例都存在吞吐量有限和低信噪比的问题，阻碍了可靠的命中检测。在此，我们提出了优化的多片段KTGS筛选策略，以解决这些限制。该方法利用精选的反应监测液相色谱串联质谱法进行命中检测，每口筛分井可孵育190个片段组合。因此，我们的片段库从81个可能的组合扩展到1710个，这是迄今为止最大的KTGS筛选库。扩大的文库针对Mcl-1进行筛选，发现了24种抑制剂。这项工作揭示了KTGS在快速可靠地识别命中物方面的真正潜力，进一步强调了它作为药物发现中现有筛选方法的补充。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00108
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00108
2.【SARS-CoV-2】
严重急性呼吸综合征-冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的细胞进入依赖于特定的宿主细胞蛋白酶，这是预防和治疗病毒感染的关键靶点。在此，我们描述了miyabenol C和反式ε-viniferin，这两种白藜芦醇低聚物通过靶向宿主蛋白酶组织蛋白酶l特异性抑制SARS-CoV-2的进入，并使用一些基于细胞的实验来证明白藜芦醇低聚物的作用，并通过筛选抗病毒靶点来确定它们的靶点。表面等离子体共振实验表明，miyabenol C-cathepsin L和trans-ε-viniferin-cathepsin L的平衡解离常数(KD)分别为5.54和8.54 μM。我们的研究证明了白藜芦醇低聚物作为先导化合物，通过靶向组织蛋白酶L控制SARS-CoV-2感染的潜在应用。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.2c07811
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jafc.2c07811
3.【图卷积网络】
识别蛋白质-肽复合物的结合残基对于理解蛋白质功能机制和探索药物开发至关重要。近年来，人们开发了许多计算方法来预测蛋白质或肽的相互作用位点。然而，据我们所知，没有一种预测方法可以同时识别蛋白质和肽端的相互作用位点。在这里，我们提出了一种基于深度图卷积网络(GCN)的方法，称为GraphPPepIS，利用蛋白质和肽结构信息预测蛋白质-肽复合物的相互作用位点。我们还提出了一个配套的方法，SeqPPepIS，以协助缺乏结构信息和多肽的灵活性。SepPPepIS通过从肽序列中学习特征来取代GraphPPepIS中的肽结构特征。我们对基准数据集进行了全面评估，结果表明，我们的两种方法在蛋白质和肽端的准确相互作用位点上都优于最先进的方法。我们证明了我们的方法可以帮助改善蛋白质-肽的对接。对于对接数据集，我们的方法在识别结合位点方面保持了稳健的性能，从而增强了肽结合位姿的预测。最后，我们将蛋白质图和肽图的嵌入分析可视化，以证明图卷积在预测相互作用位点方面的学习能力，这种学习能力主要是通过蛋白质图和肽图的共享参数获得的。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00192
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c00192
4.【蛋白质配体】
应用图像检测和图论中的深度学习概念极大地推进了蛋白质配体结合亲和性预测，这对药物发现和蛋白质工程都是一个巨大的挑战。在这些进展的基础上，我们设计了一种新的深度学习架构，包括一个利用通道注意力的三维卷积神经网络和两个利用基于注意力的节点特征聚合的图卷积网络。HAC-Net(混合基于注意力的卷积神经网络)在PDBbind v.2016核心集上获得了最先进的结果，这是该领域最广泛认可的基准。我们使用多个训练测试分割广泛地评估了我们模型的泛化性，每个分割都最大化了训练集和测试集中复合物的蛋白质结构、蛋白质序列或配体扩展连接指纹之间的差异。此外，我们在训练集和测试集的SMILES配体串之间使用相似截断进行10倍交叉验证，并评估HAC-Net在低质量数据上的性能。我们设想该模型可以扩展到与基于结构的生物分子性质预测相关的广泛监督学习问题。我们所有的软件都可以在https://github.com/gregory-kyro/HAC-Net/上作为开源存储库获得，HACNet Python包可以通过PyPI获得。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00251
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c00251
5.【分子动力学模拟】
RNA分子在无数的生化过程中起着关键作用。RNA相互作用具有高度多样化的性质，是由RNA是一种带高度负电荷的聚电解质这一事实决定的，这导致了与离子气氛的密切相互作用。虽然RNA分子形式上是单链的，但正则(沃森-克里克)双链是折叠RNA的关键组成部分。双链(ds) RNA对于基于RNA的纳米结构和组件的设计也很重要。尽管规范dsRNA的描述被认为是RNA建模中问题最小的部分，但dsRNA不完美的形状和灵活性可能导致更大的RNA和包含RNA的组合的模拟不平衡。我们提出了一套全面的分子动力学(MD)模拟四种典型的a - rna双工。我们的重点是针对不同离子浓度和溶剂化盒大小的影响的表征。我们比较了几种水模型和四种RNA力场。模拟表明，a -RNA的形状对RNA力场最敏感，一些力场导致a -RNA双工结构的倾斜度降低。离子和水模型的作用较小。盒子大小的影响可以忽略不计，即使盒子中有一小部分体积溶剂在RNA水化球之外，也足以模拟dsRNA。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c01438
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01438
6.【药物设计】
为了解决药物发现中反复出现的问题，匹配分子对(MMP)分析被用于了解化学结构和功能之间的关系。对于大型数据集(>10,000个化合物)的MMP分析，现有工具缺乏灵活的搜索和可视化功能，需要计算专业知识。在这里，我们介绍了Matcher，一个用于MMP分析的开源应用程序，具有新颖的搜索算法和完全自动化的查询到可视化，不需要编程专业知识。Matcher支持基于可变片段和恒定环境结构对MMP转换的搜索和聚类进行前所未有的控制，这对于将相关和不相关的数据与给定问题分离至关重要。用户可以通过内置的化学草图施加这样的控制，只需点击几下鼠标，就可以在产生的MMP转换、统计数据、属性分布图和带有原始实验数据的结构之间导航，以实现自信和加速决策。Matcher可以用于任何结构/属性数据的集合;在这里，我们使用约20,000个具有CYP3A4和/或hERG抑制数据的小分子ChEMBL公共数据集演示使用。用户可以通过Matcher界面中的唯一链接重现本文中演示的所有示例——任何人都可以使用该功能保存和共享自己的分析。Matcher及其所有依赖项都是开源的，可以免费使用，并且可以从https://github.com/Merck/Matcher的代码中获得容器化部署。Matcher使大型结构/属性数据集比以往任何时候都更加透明，并加速了药物发现中常见问题的数据驱动解决方案。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00015
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c00015
7.【机器学习】
2021年，美国阿片类药物过量死亡人数达到历史最高水平。大多数死亡是由于以芬太尼为代表的合成阿片类药物造成的。纳洛酮是fda批准的逆转剂，通过μ-阿片类受体(mOR)竞争性结合拮抗阿片类药物。因此，了解阿片类药物的停留时间对于评估纳洛酮的有效性很重要。在这里，我们使用元动力学估计了15种芬太尼和4种吗啡类似物的停留时间(τ)，并将其与阿片动力学、解离和纳洛酮抑制常数的最新测量结果进行了比较(Mann et al.)。中国。杂志。治疗。2022,120,1020-1232)。重要的是，微观模拟提供了芬太尼类似物解离动力学的共同结合机制和分子决定因素的一瞥。这些见解启发我们开发了一种机器学习方法，基于与mOR残基的相互作用来分析芬太尼取代基的动力学影响。这种概念证明方法是通用的;例如，它可以在计算机辅助药物开发中用于调整配体停留时间。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00069
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c00069
药企动态
- 2023年4月1日【辉瑞】辉瑞PARP抑制剂「他拉唑帕利」在华申报上市
- 2023年3月31日【和黄医药】国产创新药：和黄医药在美提交呋喹替尼上市申请
- 2023年3月30日【石药集团】耀乘健康科技携手石药集团，探索企业级医学撰写数智化系统
- 2023年3月30日【阿斯利康】阿斯利康与康诺亚/乐普生物完成CLDN18.2 ADC许可协议
- 2023年3月29日【辉瑞】治疗白癜风！辉瑞JAK抑制剂「利特昔替尼」拟纳入突破性疗法
- 2023年3月28日【诺华】诺奖得主创立，Bicycle与诺华合作开发双环肽放射性偶联药物
- 2023年3月28日【君实生物】君实生物与康联达设立合资公司在东南亚多国开发和商业化特瑞普利单抗
各动态具体信息：
1.【辉瑞】
4月1日，CDE官网显示，辉瑞甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊上市申请获受理。这是国内第5款申报上市的PARP抑制剂。他拉唑帕利（talazoparib）是辉瑞在2016年8月以140亿美元收购Medivation获得的一款口服聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂。研究表明，该产品可通过抑制PARP酶活性并将PARP捕获在DNA损伤部位，从而抑制癌细胞生长减少和促进癌细胞死亡。
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2.【和黄医药】
2023年3月31日，和黄医药公告，已完成向FDA”滚动提交呋喹替尼用于治疗难治性转移性结直肠癌的新药上市申请。此次上市申请是基于全球 III 期国际多中心临床试验 (MRCT) FRESCO-2 研究，和在中国开展的FRESCO研究。
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3.【石药集团】
2023年3月30日，上海耀乘健康科技有限公司（以下简称“耀乘”或“耀乘健康科技”）于上海发布，中国生命科学行业创新医药领军企业之一的石药集团有限公司（以下简称“石药集团”），携手耀乘于近日正式上线 AuroraPrime Create 临床研究文档生成系统（以下简称“Prime Create”）。石药集团将全面应用该系统来撰写临床研究方案及CSR（临床研究报告），以提升内容撰写、跨团队协作和审批流程效率，实现对文档内容的数字化和结构化，建立企业级内容知识库，实现创新研发的完整知识沉淀及应用。
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4.【阿斯利康】
今日，阿斯利康宣布，与KYM Bioscience达成的Claudin 18.2 ADC（CMG901）全球独家授权协议已完成，KYM为康诺亚（70%所有权）和乐普生物（30%所有权）合资成立的公司。
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5.【辉瑞】
3月29日，CDE官网显示，辉瑞的Ritlecitinib胶囊（利特昔替尼）被药监局拟纳入突破性治疗药物，拟用于适合系统性治疗的非节段型白癜风患者（≥12岁）的治疗。
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6.【诺华】
3月28日，Bicycle Therapeutics宣布已与诺华达成战略合作协议，针对多个肿瘤靶点开发、制造和商业化双环肽放射性偶联药物（BRCs）。
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7.【君实生物】
3月28日，君实生物与康联达生技（Rxilient Biotech，康哲医药子公司）共同宣布，将设立合资公司在东南亚地区9个国家，包括泰国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、越南，对抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗（拓益®）进行合作开发和商业化。这是继北美、中东、北非后，特瑞普利单抗达成的又一项“出海”里程碑，其海外业务已累计拓展至超过30个国家。
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会议信息
- 2023年4月27日-28日 举办I-RNA 2023 第三届核酸药物产业深度聚焦论坛
- 2023年5月6日-7日 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室举办第十一届国际分子模拟与人工智能应用学术会议
- 2023年5月18日-19日 北京亦庄生物医药园、中国化工企业管理协会医药化工专委会举办2023第十届北京亦庄（京津冀）生物医药产业大会
- 2023年5月25日-26日 智药邦举办中国AI药物研发大会 (CAPR2023)
- 2023年5月26日-27日 美中医药开发协会SAPA举办2023先进治疗中美国际峰会(CAAT)
各会议具体详情和参会方式：
I-RNA 2023 第三届核酸药物产业深度聚焦论坛
会议时间：2023年4月27日-28日
会议地点：苏州
会议主旨：携手80+行业大咖和1200+行业同仁，共同探讨核心技术分享最新成果，开启产业化征程！
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第十一届国际分子模拟与人工智能应用学术会议
主办方：四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室
会议时间：2023年5月6日-7日
会议地点：成都
会议主旨：探讨利用分子模拟技术、大数据、云计算、机器学习及人工智能技术推动诸如化工、能源、材料、生物制药等密切相关产业的发展和进步
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2023第十届北京亦庄（京津冀）生物医药产业大会
主办方：北京亦庄生物医药园、中国化工企业管理协会医药化工专委会
会议时间：2023年5月18日-19日
会议地点：北京亦庄生物医药园
会议主旨：以“不断创新，把握机遇”为主题，将拟举办6场高端主题论坛、开展60家企业展览展示，邀请院士专家、市药监局领导、经开区管委会领导、优秀企业领军人物等参加此次大会。大会将探讨抗体药物、mRNA创新药物与细胞免疫治疗、基因治疗等领域的临床应用、新药研发、技术进展、工艺创新、政策动态、产业化发展等热点话题，分享深度报告、展示科研成果。
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中国AI药物研发大会 (CAPR2023)
主办方：智药邦
会议时间：2023年5月25日-26日
会议地点：上海
会议主旨：大会将邀请业内重要专家和代表性企业参加，集中展示AI赋能药物研发的应用案例和重要思考，共同探讨人工智能技术应用的当前进展和现实挑战，加强交流与合作，加速制药技术和产业的发展。
会议入场券：1200 元/位
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2023先进治疗中美国际峰会(CAAT)
主办方： 美中医药开发协会SAPA
会议时间：2023年5月26日-27日
会议地点：杭州
会议主旨：近年来，细胞与基因等先进治疗的高速发展，为人类医疗技术带来了革命性的创新与突破。随着2017年Kymriah、Zolgensma等核心产品的陆续获批，其临床应用得到了充分验证，但面临的一系列挑战，如产能不足，技术壁垒高，造价昂贵，安全性问题等，也引起了行业内广泛的关注。为了使细胞与基因治疗药物能最终全面惠及患者，打造全球一体化的产业链，促进多方在技术和商业化的合作显得势在必行。CAAT 2023将分为5场高端论坛（主论坛，前沿科学与研发创新论坛，质量控制与规模化生产论坛，临床开发与药品申报论坛，商业化之路与跨境合作论坛），开展超过50家企业展览展示，邀请院士学者，行业先驱，药监局领导，以及多位海外资深专家参加此次盛会。
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发表于 2023-7-19 21:55:47